肝癌放射治疗

1　肝癌放疗历史回顾

国外自20世纪20年代初,开始探索肝癌的放射治疗,当时研究的结论是:对肝脏进行放射是危险的,因此有关肝癌放射治疗的报道几乎没有。到了上世纪50年代,有关肝癌应用放射治疗有一定疗效的报道开始出现。1950年, Pohle报道了1例巨大肝癌,放疗后缩小至不能扪及并缓解1年。1956年, Ariel在其报道中指出,由于肝脏血流量大,肝癌放疗可以期望有效,如果癌灶不大,放射野不大,正常组织可以耐受放疗。1960年, Phillp s等报道,如果肿瘤照射剂量在20 Gy以上,肝癌患者的平均生存期可在12月。但国外20世纪60年代后半期的一些文献,多对肝癌的放射治疗持否定态度。20世纪70年代之后,国外将放射治疗应用于肝癌的文献略有增加。但是直至20世纪90年代,仍有许多作者认为肝癌的放射治疗价值不大。国内关于肝癌放疗的研究始于20 世纪50、60 年代,先后经历了全肝照射、局部照射、全肝移动条照射、超分割放射治疗等变迁。1963年,殷蔚伯等发现放射治疗组的肝癌患者治疗后平均生存期高于未治疗组。1965年,王快雄报道了33例肝癌治疗的情况,发现放射剂量在2 000 cGy以上,肝肿块缩小显著。这段时期放射治疗多采用全肝照射,少数患者虽有一定效果,但放疗后伴发黄疸、腹水,放射性肝炎也不少见,随后放疗发展为局部肿瘤区照射,疗效较前者有所提高,副反应有所减少。自上世纪70年代以来,国内开展较多的为肝移动条照射技术,高令瑞等在1981年报道了采用移动条照射技术治疗中、晚期肝癌;上海医科大学肿瘤医院采用移动条全肝照射治疗228例病理证实的原发性肝癌,结果:放射总剂量越高,生存期越长。然而,有学者指出,移动条照射无论从理论还是实践,都存在严重缺陷: ①在肿瘤上分割照射野,同一时间内肿瘤内剂量分布不均匀,在正常肝组织修复的同时,肿瘤的放射损伤也得到修复; ②治疗周期长,而且剂量的计算相对复杂。鉴于以上原因,移动条照射近几年已被国内外多数学者所摒弃。因此在20世纪80～90年代,放射治疗在肝癌的治疗方法中几乎消失,大多数医生认为放疗对肝癌没有作用。武警总医院肿瘤中心黎功

2　疗效不佳的原因

2. 1　影像技术落后　有研究对74例肝癌肝移植病例行术前彩色多普勒超声(BUS) 、CT、MR I检查并与术后病理解剖结果对照,从肿瘤大小和数目两方面诊断符合率来评价影像学检查的准确性。在肿瘤数目方面符合率分别是BUS 38. 8%、CT 56. 6%、MR I 61. 0%;随着瘤灶直径增加,检查符合率逐步提高。直径< 1 cm的肿瘤BUS、CT、MR I三者漏诊率分别为90. 2%、89. 5%、78. 3%。影像学检查与术后病理在肿瘤直径方面的符合率分别是BUS 38. 3%、CT 42. 5%、MR I 48. 3%。放疗疗效的关键是对肿瘤的定位,如果定位不准,疗效必然不好。20世纪60～80年代,肝癌定位主要是依靠超声技术,由于当时超声技术的缺陷造成对肝癌放疗靶区的不准确,因此疗效不佳。

2. 2　放疗技术的缺陷　过去放疗技术是通过规则或近似规则矩形照射野,只能从腹部前面和背面对肝癌进行照射,由于肝肿瘤本身是不规则的,而照射野却只能是规则形状的,因此不该照射的正常肝组织受到了不必要的照射,正常组织不能耐受较高剂量的照射,因此也就不能对肝肿瘤区域进行大剂量的根治性照射,限制了放疗剂量的递增,影响了放疗的疗效。

3　影像技术的进步推动放疗发展

20世纪70年代CT的问世,大大提高了对肿瘤的诊断水平,同时明显推动了放疗事业的发展。放疗靶区模拟定位也由以前的X模拟机发展到CT模拟机,由于图像清晰,对肿瘤侵犯的范围能够更清楚地显示,也就避免照射过多的正常组织或是漏照肿瘤组织,使得肿瘤靶区更精确,为精确放疗奠定了基础。

20世纪90年代MRI技术飞速发展,高性能梯度磁场、开放型磁体、软线圈、相控阵线圈以及计算机网络的应用,为精确放疗增添新的技术支持。MRI在肿瘤细节描述及组织分辨率方面远远优于CT,并能够提供横断面、冠状面及矢状面三维解剖信息。因此越来越多的放疗学家尝试使用MRI进行立体定向定位。MRI的冠状面和矢状面的影像扫描有助于靶区勾画的精确性进一步提高,可多方位多角度观察肿瘤的位置和形态,为进一步精确勾画靶区提供了影像支持。

4　放疗技术的进步

20世纪60年代,日本学者高桥正治就提出了适形放疗(3D2CRT)的概念,也就是通过新的技术能够使照射野的形状与肿瘤靶区的形状一致,由此可以准确地包括肿瘤又能最大限度地保护肿瘤周围的正常组织,使高剂量区的分布形状在三维方向与靶区一致,因此被称为三维适形放疗。应用三维适形放疗系统聚焦式照射,可以使肿瘤接受照射的剂量最大,而肿瘤边缘剂量呈梯度下降,尽可能在保护肿瘤周围正常组织的情况下提高肿瘤的照射剂量,达到肿瘤的精确定位、精确计算、精确治疗的要求。20世纪90年代后期由于医学影像和计算机技术的进步,使得三维适形放疗得以在临床应用中逐步推广,放疗医生开始尝试应用三维适形放疗治疗原发性肝癌。目前实现三维适形放疗的技术包括应用加速器完成的X2刀,体部γ刀实施的γ刀等技术,由于定位准确,避免了大范围照射正常组织,因此可以给予肿瘤区低分割的大剂量照射,照射剂量较以前明显提高。以诱发放射性肝炎为标准,全肝、半肝以及1 /4肝脏耐受的放射剂量分别为30、60、95 Gy; 另有学者研究发现,全肝、1 /3 ～2 /3 肝、1 /3 肝放射耐受剂量分别为30 Gy/3～4周、48～52. 8 Gy/3～4周、66～72. 6 Gy/4～5周,而肝癌细胞致死剂量为60 Gy/30次。因此如果减少肝脏的照射体积,完全可以提高肿瘤照射的剂量,从而提高肿瘤的控制率。

5　现代放疗技术治疗肝癌的疗效

5. 1　小肝癌　广西医科大学附属肿瘤医院应用适形放疗技术治疗28例直径≤5 cm的肝癌。3D2CRT后CR59% , PR 37% ,总有效率96% , 1、2、3年总生存率分别为100%、85%和60%,无1例治疗相关死亡病例,取得了比较好的临床疗效。第一军医大学陈龙华对32例小肝癌进行三维适形放射治疗,其1、2、3年生存率分别为100%、97%、97%。而在另一组研究中,对30例60岁以上的老年小肝癌患者行放射治疗,结果1、2、3年生存率分别为96. 67%、86. 67%、80. 00%。3D2CRT治疗肝癌已被证实是安全、有效的治疗方法,为早期肝癌患者提供了一条新的能够治愈的有效治疗途径。空军总医院夏廷毅,应用具有我国自主知识产权的全身γ刀技术进行三维适形放射治疗,对Ⅰ/Ⅱ期先行肝动脉栓塞化疗( TACE)后再行γ刀治疗, 1、2、3年生存率分别为100%、100%和100% ,远高于文献报道的单纯TACE治疗。而目前手术治疗直径≤5 cm的小肝癌的3年生存率为70%左右,从目前中期的疗效来看,放射治疗的疗效完全可与手术媲美。

5. 2　大肝癌　吴孟超教授报道,大肝癌累计术后1、3、5、10年生存率分别为66. 2%、32. 6%、12. 3%、2. 5%。另有学者报道,大肝癌手术切除1、3、5年生存率分别为70. 9%、23. 7%、16. 1%。而对于III期肝癌病人,三维适形放射治疗后, 1、2、3 年生存率分别为68%、41%、35% ,但尚无5年生存率的报道。而全身γ刀治疗的Ⅲ期肝癌的中位生存期15月, 1、2、3年总生存率分别为58. 7%、23. 9%和23.9%。就3年生存率相比而言,三维放射治疗疗效与手术切除效果相仿。

5. 3　门静脉癌栓　肝细胞癌极其容易通过肝静脉侵及或转移到下腔静脉,肝细胞癌合并门静脉癌栓的发生率为62. 2%～90%,对于Child2Pugh A、B级的肝癌患者,如果肿瘤中位大小为8. 5 cm,则66%患者伴有门脉癌栓,如果不治疗,其生存时间仅为2. 4～2. 7月。目前手术治疗门静脉癌栓的效果不理想,能够进行门静脉手术取栓的患者2年生存率在20%左右。复旦大学附属中山医院曾昭冲对103例癌栓患者进行局部放疗,放射治疗剂量介于36～60 Gy (中位50 Gy) ,并与同期114例未接受外放疗作为对照组对比,结果显示接受外放射治疗, 32 ( 31. 1% )例癌栓完全缓解, 25 (24. 3% )例部分缓解, 40 (38. 8% )例稳定, 6 (5. 8% )例进展, 1年生存率37. 1% ,中位生存期9. 9月。对照组1 年生存率为11. 4% ,中位生存期为4月,放疗组的生存情况优于对照组。作者报告下腔静脉癌栓对放疗敏感,有25位下腔静脉癌栓, 13 例已存活超过1 年,其中位生存期为12. 3月。武警总医院应用三维适形放疗对门静脉癌栓进行放疗,总有效率达到72%。对于无法手术的肝癌合并癌栓的患者放疗不失为一种有效的方法。

5. 4　肝外淋巴结转移　Sun HC对968例手术切除的肝细胞癌患者进行了研究,结果49例( 5. 1%)出现淋巴结转移,发生淋巴结转移患者与无淋巴结转移患者1、3、5 年生存率分别为62. 0%、31. 0%、26. 0%和81. 0%、62. 0%、47. 0%, P值< 0. 05。发生淋巴结转移的49例患者中, 26例接受了完全淋巴结切除术,这部分患者的1、3、5年生存率( 68. 0%、31. 0%和31. 0% )低于无淋巴结转移的患者( P < 0. 05) ,其余15例发生淋巴结转移的患者,行化疗或放疗,远期生存率与接受完全淋巴结切除术的患者无统计学差异。作者认为可手术肝癌患者淋巴结转移发生率较低,与化疗或放疗相比,完全淋巴结切除不会提高总生存率。Park YJ对39例HCC出现腹腔淋巴结转移进行放射治疗,放疗剂量在30～55 Gy之间。结果: 39例患者中10例完全缓解, 21例部分缓解, 8例稳定,总有效率79. 5%。在受照剂量≥40 Gy (等效生物剂量,α/β =10)的患者中,淋巴结有效率为87. 5% ,受照剂量< 40Gy的患者中,淋巴结有效率为42. 9% ( P = 0. 02) 。淋巴结受照后完全或部分缓解者中位生存期10月,淋巴结无效者6月( P = 0. 01) 。研究认为放疗是治疗HCC淋巴结转移的有效方式,放疗剂量应该在40～50 Gy。在肝癌诸多有效的治疗方法中,放疗对门静脉癌栓,肝外淋巴结转移具有明显的治疗作用,并具有其他治疗不可比拟的无痛、无创、损伤小的优点。

6　功能影像对肝癌放疗疗效的潜在优势

肝癌放疗后行CT、MR I检查评价疗效,往往是盲目的,近期评价不能显示放疗的疗效,因此CT、MR I的结果滞后于真正的疗效, CT、MR I的形态不能真实反映放疗的实际结果,判断肿瘤是否放疗敏感,放疗后肿瘤是否已经死亡或还需要增加放疗剂量, CT或普通MR I检查尚要等2～3月,等待肿瘤形态缩小或不变来判断放疗疗效,如果肿瘤缩小或消失,就认为对放疗敏感肿瘤死亡;而肿瘤体积没变或体积变化不明显时,则可能肿瘤已经死亡被纤维组织代替,也可能肿瘤确实没有死亡,此时往往错过了放疗增量的最佳时机。

6. 1　MRI弥散成像　通过两个方向相反、大小相同的弥散梯度来探测人体组织间隙水分子扩散运动的强弱,从而间接反映特定组织细胞水平构成的情况。大部分肿瘤组织在细胞学上具有生长密集,核浆比高的特点,这使得其细胞内和细胞外可供水分子自由扩散的空间变小,在弥散成像中受限而呈现高信号,通过测量的表观弥散系数(ADC值)就低,这就为判断恶性肿瘤治疗前后的疗效提供了方法学上的可能性。有效的肿瘤治疗会导致肿瘤细胞溶解,细胞破裂,细胞间隙增宽,水分子弥散能力增加,因此有效放疗后ADC值升高很快出现,且早于形态学改变就出现。这意味着弥散成像检查对于肿瘤治疗疗效具有预测能力,将是一个非常有价值的判断治疗疗效的方法。

6. 2　11C2乙酸盐联合18 F2FDG2PET显像对肝癌放疗疗效的评价　

氟代脱氧葡萄糖( FDG)是葡萄糖的一种同分异构体,因肝癌细胞内葡萄糖代谢过程和正常肝细胞不同,使得标记18 F的FDG在肝癌细胞中无法迅速排泄而在体内积聚,通过PET或PET/CT可探测到特异性放射性浓聚。18 F2FDG2PET 诊断肝癌阳性率为45% ～65% ,且多为恶性程度较高的中低分化癌。肝癌细胞内,各种营养物质(葡萄糖、氨基酸、脂肪酸等)的合成以及代谢均较正常细胞活跃,乙酸盐参与了游离脂肪酸的合成,通过11 C标记可显示局部脂肪酸的异常摄取情况。它不参与葡萄糖代谢,不受葡萄糖262磷酸酶活性的影响,因而可以显示中高分化癌细胞。Ho CL 等对32 例肝癌患者行11 C2乙酸盐PET扫描,总共55处病灶中,病灶大小不等(平均3. 5 cm ±1.9 cm) , 48处显示11 C2乙酸盐浓聚, 11 C2乙酸盐PET的阳性率87.3% ,对比研究表明, 常见的18 F2FDG2PET诊断HCC的灵敏度仅为47. 3% ,而联合应用11 C2乙酸盐、18F2FDG2PET的准确性高达100%。通过两种示踪剂联合应用判断肝癌放疗前后的疗效较之传统的形态学方法如CT、普通MR I等具有更高的准确性和即时性,并有可能指导肝癌放疗的剂量递增。

7　存在问题和展望

随着医学影像的进步,放射治疗技术的发展,使得现代放射治疗技术在传统我国高发的肝癌治疗方面,充分展现了三维适形放射治疗以及调强放射治疗的优势,可以准确地确定放疗的靶区,精确地实施放疗,因此最大限度地给予肿瘤高剂量照射,而同时又避免了正常组织免受不必要的照射。从目前中期的研究结果看,大肝癌的放疗效果与手术切除效果相当,小肝癌的疗效要优于手术,而门静脉主干瘤栓和肝外淋巴结转移应该首选放射治疗,而且放射治疗是无创治疗,更易被患者及家属接受。当然现代放疗技术刚刚起步,接受放疗的患者数量相对较少,随访期还不够长,原发性肝癌放疗的最佳根治剂量是多少,如何有效的防止放疗中出现的肝脏损伤,如何在严重肝硬化的肝癌患者中进行放疗,如何及时有效地评价放疗的疗效,都是还没有解决的难题,仍然需要肿瘤放疗医生做更多大量细致的工作,尤其肝癌是我国的多发常见肿瘤,中国的放疗医生有责任也应该在这方面做出应有的成绩,而且所有的医生不仅仅是肿瘤专业的医生应该重新认识放疗在肝癌中的作用,让现代技术在肝癌放疗中充分展现其特有的优势,发挥其应有的作用,更好地造福于患者。